Σπούδασε ασφαλώς τους παραδοσιακούς τρόπους της αγιογραφίας σ’ένα από τα πολλά εργαστήρια της Βενετοκρατούμενης πατρίδας του. Η έντονη χαρακτηριστική βυζαντινή τέχνη της κρητικής αγιογραφικής σχολής του 16ου αι. θα παραμείνουν οι μόνιμοι και κύριοι στόχοι σε όλη τη διαδρομή της ζωγραφικής του. Έχουν σωθεί ελάχιστα έργα με την υπογραφή «Χειρ Δομηνίκου», τα οποία έχουν εκτελεστεί πάνω σε σανίδι με την τεχνικής της ωογραφίας και τα οποία αποδίνονται στο χρωστήρα της πρώτης νεανικής του περιόδου. Το 1566-1567 ο Θεοτοκόπουλος φεύγει από την Βενετία και γίνεται δεκτός από τον Τισιανό ίσως ως τακτικός μαθητής. Ασκείται στην ελαιογραφία, αυξάνει της γνώσης του, διδάσκεται την αρμονική κατανομή των μορφών στον πίνακα και την ένταξη τους στο φυσικό χώρο, πλουτίζει τη χρωματική του ευαισθησία, ελαφρώνει και εξευγενίζει το σχέδιο και την πινελιά και δίνη ενότητα στο σύνολο φωτίζοντας το μ’ένα θερμό έγχρωμο φως.
   Ο Θεοτοκόπουλος διατηρεί καταφανεί τα σημεία της τιτσιανικής επίδρασης στην οποία ακόμα οφείλει ασφαλώς την πετυχημένη επίδοση του στις προσωπογραφίες, που πολλοί, όπως μαρτυρούν οι σύγχρονες γραπτές πηγές, θεωρούσαν έργα του ιδίου του Τιτσανού. Οι πειραματισμοί με τους ισχυρούς φωτισμούς προβληματίζουν το νεαρό ζωγράφο και του ανοίγουν νέους δρόμους μεγάλης σημασίας για τη μετέπειτα εξέλιξη της ζωγραφικής του. Το 1570 ο Θεοτοκόπουλος βρίσκεται στη Ρώμη και επιβάλλεται σ’έναν εκλεκτό κύκλο ουμανιστών και καλλιτεχνών. Ο «Γκρέκο», όπως το αποκαλούν, έχει στη Ρώμη την ευκαιρία να γνωρίσει τα αρχαία και αναγεννησιακά καλλιτεχνήματα, αλλά κυρίως τις απόψεις των σύγχρονων μανιεριστών, από τους οποίους αποκόμισε τους τρόπους της κυκλικής και ωοειδούς σύνθεσης. Φαίνεται ότι στη Ρώμη οφείλει ακόμα ο Θεοτοκόπουλος την ευρύτερη ουμανιστική παιδεία του, καθώς και τις γνώσεις της αρχιτεκτονικής και της γλυπτικής που θα χρησιμοποιήσει αργότερα στην Ισπανία.
   Πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι από το 1572ως το 1575-1576 ο Θεοτοκόπουλος επέστρεψε στη Βενετία και ότι στο διάστημα αυτό στράφηκε προς τη δυναμική σύνθεση του Τιντορέτο με τις αντιθετικές κινήσεις που απαγκιστρώνουν τις μορφές από τις δεσμεύσεις του γήινου περιβάλλοντος και των στατικών προοπτικών και της μεταφέρουν σ’έναν ουράνιο ταραγμένο χώρο. Το 1577 βρίσκεται εγκαταστημένος στο Τολέδο και εργάζεται στη σημαντική παραγγελία των εικονοστασίων του Σάντο Ντομίνγκο ελ Αντίγουο. Μετά των ζωγραφικό άθλο του Οργκάθ, ο Θεοτοκόπουλος εκτός από τις μεμονωμένες προσωπογραφίες , στρέφεται αποκλειστικά στον κόσμο των θείων υποστάσεων και προσπαθεί να τον αποδώσει ζωγραφικά, στηριγμένος στην ιδιαίτερη ουσία του, το φως που για ένα διάστημα διαφέγγει απαλά μέσα από άγριες μορφές και τους δίνει ένα ποιητικό υπερκόσμιο κάλλος.

   Τα έργα του Θεοτοκόπουλου είναι πάρα πολλά μερικά από αυτά είναι : Ίαση του τυφλού(1570), Παιδί που φυσάει το κάρβουνο(1572-1573), Μετάσταση της Θεοτόκου(1577), Ταφή του πρίγκιπα Οργκάθ (1587), Βάπτιση(1600), Σταύρωση(1600-1605), πεντηκοστή(1610) κ.α.

Η ταφή του πρίγκιπα Οργκάθ είναι ένα από τα καλύτερα έργα του γιατί εκφράζει την αρμονία γης και ουρανού.

Οι πίνακες του έχουν τρομερές λεπτομέρειες παρόλο που έχουν όλοι ένα θλιβερό φόντο και ακόμα όταν η παράσταση ή η σκηνή που απεικονίζεται είναι χαρούμενοι γιατί χρησιμοποιεί τις αποχρώσεις του μπλε.